CRISPR-TO技術的核心優(yōu)勢在于其能夠在不改變基因序列的前提下，輕松實現(xiàn)對內(nèi)源RNA分子亞細胞定位的精準時空調(diào)控。利用CRISPR-TO，作者成功實現(xiàn)了對內(nèi)源RNA（包括mRNA和noncoding RNA）在不同細胞類型中多種亞細胞區(qū)室的空間靶向定位調(diào)控，包括線粒體外膜，P-小體（p-body），應激顆粒（stress granule），端粒，核應激小體（nuclear stress body），以及由馬達蛋白介導的沿微管進行的雙向主動RNA運輸。而通過將CRISPR-TO與活細胞RNA成像技術相結(jié)合，作者實現(xiàn)了對活細胞中RNA定位動態(tài)的實時操控和觀測。在研究過程中，作者發(fā)現(xiàn)將mRNA靶向定位到P-小體顯著降低了mRNA的降解常數(shù)，并延長了mRNA的半衰期。這些結(jié)果為尚存爭議的P-小體功能提供了關鍵實驗證據(jù)，支持了“P-小體的主要功能是mRNA存儲位點而非降解場所”的理論。

　　除了腫瘤細胞系，作者還在體外培養(yǎng)的原代小鼠皮層神經(jīng)元（primary mouse cortical neuron）中利用CRISPR-TO成功實現(xiàn)了內(nèi)源mRNA在活細胞中的超長距離（約1 mm）運輸。此外，該系統(tǒng)還可以通過共表達多個向?qū)NA（gRNA）輕松實現(xiàn)對多個mRNA的共同運輸和定位調(diào)控，以研究其協(xié)同作用，而這種協(xié)同調(diào)控利用以往任何一種方法都很難實現(xiàn)。作者通過超分辨成像技術成功觀測到了被CRISPR-TO運輸?shù)膬?nèi)源β-肌動蛋白mRNA（ACTB mRNA）與核糖體共同運輸，并在神經(jīng)突和神經(jīng)突末端進行局部翻譯。有趣的是，將內(nèi)源β-肌動蛋白mRNA定位到神經(jīng)突末端迅速增強了動態(tài)絲狀偽足突起（filopodial protrusion）的形成，同時抑制了損傷后軸突的再生。

　　a-b, CRISPR-TO在細胞系（a）和神經(jīng)元（b）中的工作原理示意圖。c, 利用CRISPR-TO在原代小鼠皮層神經(jīng)元（白色）中實現(xiàn)對內(nèi)源β-肌動蛋白mRNA（紅色）沿神經(jīng)突的超長距離運輸。

　　該項研究的另一大重要突破在于，CRISPR-TO技術的可編程性使其能夠進行高通量篩選（high-throughput screening），從而使空間轉(zhuǎn)錄組功能的系統(tǒng)性研究成為可能。作者進行了基于CRISPR-TO的陣列化篩選，以評估21種內(nèi)源mRNA在原代小鼠皮層神經(jīng)元的神經(jīng)突中的定位對神經(jīng)突生長的影響。通過自動化高內(nèi)涵顯微成像（high-content automated microscopy）對神經(jīng)突生長進行追蹤，作者發(fā)現(xiàn)將Stmn2 mRNA運輸定位到神經(jīng)突可以驅(qū)動神經(jīng)突的快速生長。Stmn2 mRNA編碼微管結(jié)合蛋白Stathmin-2，參與微管動力學和突觸再生，并且和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的病理過程有關。此前通過微陣列分析觀察到Stmn2 mRNA的軸突定位，但其功能意義仍不清楚。本文作者通過RNA熒光原位雜交（RNA FISH）和不同條件下對神經(jīng)突生長實驗的重復，成功驗證了CRISPR-TO介導的Stmn2 mRNA在神經(jīng)突中的富集，并驗證了上述亞定位變化對神經(jīng)突生長的促進，為治療肌萎縮側(cè)索硬化癥提供了新的研究思路。

　　通過對空間轉(zhuǎn)錄組進行精準、可逆和大規(guī)模的時空調(diào)控，CRISPR-TO彌合了現(xiàn)有測序和成像技術留下的關鍵空白，提供了一個高通量研究空間轉(zhuǎn)錄組功能的平臺，未來將極大地促進不同生物學系統(tǒng)和疾病背景下對空間轉(zhuǎn)錄組的功能研究。

　　2001年考入清華大學，就讀數(shù)理基礎科學班，kaiyun官網(wǎng)中國 開云網(wǎng)址2005年畢業(yè)并獲得學士學位。2006年赴美國留學，進入加州大學伯克利分校物理系攻讀研究生，師從朱棣文教授，2007年獲得物理學碩士學位。同年轉(zhuǎn)入生物工程系攻讀博士學位，師從合成生物學先驅(qū)Adam Arkin和CRISPR先驅(qū)Jennifer Doudna。2012年獲得生物工程學博士學位 。2014年底，加入斯坦福大學，任生物工程系、化學和系統(tǒng)生物學系任助理教授。同時他也是多個斯坦福研究所的研究成員，包括Stanford ChEM-H（斯坦福化學、工程學與醫(yī)學研究所）、Stanford Neurosciences Institute (斯坦福神經(jīng)生物學研究所)、Bio-X（生物交叉學科研究所）、以及Stanford Cancer Institute（斯坦福癌癥研究所）。韓夢婷（第一作者）博士本科和博士畢業(yè)于北京大學化學與分子工程學院，博士階段導師為陳興教授，現(xiàn)為斯坦福大學生物工程系博士后。

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