一針 2300 萬(wàn)，曾刷新世界最貴藥物榜單的療法，最近了第二例死亡。

　　不僅是價(jià)格曾排名世界第二，這款藥身上還貼著諸多引人矚目的標(biāo)簽：在研時(shí)就備受關(guān)注，大藥企狂砸百億拿下管線；史上唯一一個(gè)沒(méi)有硬性療效證據(jù)、通過(guò) FDA 加速審評(píng)程序上市的基因療法……

　　然而問(wèn)世 2 年后，3 個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)了 2 例死亡，目前藥企已宣布主動(dòng)暫停一項(xiàng)正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)。

　　2023 年 6 月 22 日，一款名為 Elevidys 的藥物獲得 FDA 加速批準(zhǔn)。隨后，這款定價(jià)為 320 萬(wàn)美元（約合人民幣 2299 萬(wàn)元）一個(gè)療程的新藥迅速躋身上榜，成為了當(dāng)前全世界第二貴的藥。

　　該藥由 Sarepta 和羅氏共同開(kāi)發(fā)，是全球首款杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）基因治療藥物。

　　DMD 是一種罕見(jiàn)的遺傳性肌肉疾病，嬰幼兒發(fā)病率 1/3300，且致殘率極高，典型的患者早在 2～3 歲時(shí)就會(huì)發(fā)病，12～13 歲時(shí)就只能依賴輪椅生活，平均活不過(guò) 20 歲 [1]。

　　作為一種遺傳病，一種理想的治療思路是：將正常的抗肌萎縮蛋白基因?qū)爰±w維，患者就有可能恢復(fù)正常的肌肉功能。

　　但是，抗肌萎縮蛋白基因是目前所知最大的人類基因，常用的一些基因治療載體無(wú)法攜帶完整的基因，這也讓 DMD 的基因治療研發(fā)受到廣泛關(guān)注。

　　在這其中，最亮眼的就是 Sarepta 的 Elevidys。2019 年，跨國(guó)巨頭羅氏制藥為之直接注資 11.5 億美元（約合 83 億人民幣），還外加最高 17 億美元里程碑付款 [3]。

　　終于，在經(jīng)過(guò)數(shù)年研發(fā)后，Elevidys 以當(dāng)時(shí)全球第二貴的高價(jià)問(wèn)世，獲得 FDA 加速批準(zhǔn)用于治療 4～5 歲患有 DMD 且已確認(rèn) DMD 基因發(fā)生突變的兒童患者。

　　2024 年 6 月，這項(xiàng)加速批準(zhǔn)正式轉(zhuǎn)為全面批準(zhǔn)，同時(shí) Elevidys 還獲得了新的加速批準(zhǔn)，適用人群年齡擴(kuò)大到 4 歲及以上。

　　在當(dāng)時(shí)，F(xiàn)DA 生物制品評(píng)估與研究中心主任 Peter Marks 醫(yī)學(xué)博士表示：「今天的批準(zhǔn)擴(kuò)大了適合接受這種療法的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者范圍，有助于解決這種毀滅性且危及生命的疾病患者持續(xù)而迫切的治療需求。 」

　　根據(jù) Sarepta 發(fā)表聲明，死亡患者是一名患有非行走型杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的年輕人，死因?yàn)榧毙愿嗡ソ摺?/p>

　　經(jīng)進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這名患者近期曾感染巨細(xì)胞病毒（CMV），主治醫(yī)生認(rèn)為這可能是導(dǎo)致此次事件的促發(fā)因素——CMV 可感染肝臟并引起損傷，這種情況也被稱為 CMV 肝炎。

　　Sarepta 表示，急性肝損傷是 Elevidys 及其他腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的基因療法已知的潛在副作用之一，這一點(diǎn)已在 Elevidys 處方標(biāo)簽中予以明確說(shuō)明。

　　6 月 15 日，Sarepta 公告表示，另一名非行走型 DMD 年輕患者在接受臨床試驗(yàn)用藥后死亡，死因同樣為急性肝衰竭。

　　實(shí)際上，Elevidys 面臨的爭(zhēng)議，從兩年前獲批開(kāi)始就一直存在——它是史上唯一一個(gè)沒(méi)有硬性療效證據(jù)，而是通過(guò) FDA 加速審評(píng)程序上市的基因治療藥物。

　　在 FDA 關(guān)于該藥上市的專家咨詢委員會(huì)會(huì)議上，該藥的專家投票是 8 票贊成、6 票反對(duì)[5]。

　　最大的問(wèn)題是，審批依據(jù)的臨床試驗(yàn)并未直接設(shè)置療效終點(diǎn)，而是用了「患者骨骼肌中觀察到了截短型抗肌萎縮蛋白的表達(dá)」這個(gè)替代終點(diǎn)。

　　反對(duì)的專家們認(rèn)為，這只能說(shuō)明 Elevidys 成功將基因?qū)肓思±w維中并穩(wěn)定表達(dá)，無(wú)法證明其是否與患者的臨床癥狀的改善是否有關(guān)。

　　在 II 期臨床試驗(yàn)中，治療組患者第 12 周的肌肉活檢顯示，肌纖維抗肌萎縮蛋白水平已經(jīng)達(dá)到了正常人的 40% 左右；但在第 48 周的行走能力評(píng)價(jià)量表中，治療組和安慰劑組的分?jǐn)?shù)則并無(wú)差異。

　　進(jìn)一步分析則顯示，Elevidys 成功提高了 4～5 歲兒童的行走能力，但對(duì) 6～7 歲兒童則并無(wú)效果。也正因如此，F(xiàn)DA 的審批才加上了 4～5 歲這樣一個(gè)嚴(yán)格的年齡限制 [6]。

　　另一方面，雖然是天價(jià)藥，但大多數(shù)人對(duì)其未來(lái)的市場(chǎng)表現(xiàn)也不看好。在獲得 FDA 加速批準(zhǔn)后，多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，Elevidys 療效輕微且適用患者非常少，因此很難盈利 [8]。

　　原因很簡(jiǎn)單：2300 萬(wàn)一個(gè)療程，太貴了；本來(lái)就是罕見(jiàn)病，還嚴(yán)格限制 4～5 歲，能用的患者太少了。

　　就如同曾經(jīng)上榜「全球十大最貴藥物」的 Beqvez、Skysona 和 Zynteglo，剛獲批時(shí)風(fēng)光無(wú)兩，但短短幾年間就紛紛因「企業(yè)戰(zhàn)略問(wèn)題」相繼在全球或歐洲區(qū)退市。

　　根據(jù)兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)果，Elevidys 于 2024 年 6 月獲得 FDA 批準(zhǔn)大幅擴(kuò)展適應(yīng)癥，從原來(lái)的僅限于 4～5 歲具有行走能力的兒童，擴(kuò)展為 4 歲及以上的兒童（無(wú)論是否有行走能力）[9]。

　　根據(jù) Sarepta 2024 財(cái)報(bào)，Elevidys 上市后的第一年，全年凈收入 8.208 億美元，總額已進(jìn)入「10 億美元俱樂(lè)部」，預(yù)計(jì) 2025 年銷售額能達(dá)到 30 億美元左右。

　　公布第二例死亡病例的同時(shí)，Sarepta 宣布，為加強(qiáng)非行走型 DMD 患者安全性，已自愿停止為非行走型的 DMD 患者提供 Elevidys。

　　ENVISION 是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估 Elevidys 在年長(zhǎng)的行走型與非行走型 DMD 患者中的治療效果。

　　此次暫停后，研究團(tuán)隊(duì)將評(píng)估研究方案的修訂，包括為非行走型 DMD 患者引入強(qiáng)化免疫抑制方案等。與 FDA 達(dá)成一致后，才會(huì)恢復(fù) ENVISION 的篩選入組和給藥。

　　Sarepta 首席科學(xué)官兼研發(fā)負(fù)責(zé)人 Louise Rodino-Klapac 博士表示，目前已有超過(guò) 900 名患者接受了 Elevidys 的治療。「我們對(duì)患者的去世深感悲痛。我們承諾將迅速行動(dòng)，增強(qiáng)所有患者的治療安全性。」kaiyun網(wǎng)頁(yè)登錄入口 開(kāi)云在線